En la actualidad, la edad media al diagnóstico del Síndrome de X frágil (SXF), según un estudio de Bailey y colaboradores, se mantiene invariable entre los 35 y 37 meses de edad, pese al reconocimiento de la necesidad de que los pediatras detecten el retraso del desarrollo.
Este estudio subraya que los pediatras deben sospechar más el SXF en determinadas poblaciones de pacientes con retraso del desarrollo, especialmente en los que muestran un retraso del habla.
El SXF se diagnosticó por primera vez al demostrar la fragilidad del extremo distal del cromosoma X. Se alcanzó una mejor comprensión del SXF y un diagnóstico más exacto al identificar el gen del SXF (FMR-1).
El FMR-1 contiene numerosas repeticiones de 3 bases del ADN (citidina, guanina y guanina [CGG], conocidas como repeticiones del triplete). En el gen FMR-1 hay 3 categorías de triplete CGG. Hasta 54 se consideran normales, de 59 a 200 repeticiones de triplete se consideran premutación y más de 200 repeticiones se consideran una mutación completa. El gen FMR-1 codifica la proteína X frágil (FMRP), que se encuentra en muchas células y se concentra en las neuronas. El grado de expresión de la proteína depende del número de repeticiones CGG y de la cantidad de mutilación del gen. Cuando la mutilación no es completa, la expresión de la proteína es variable, lo que conduce a unas formas más leves de retraso.
El SXF puede ser una causa frecuente de discapacidad intelectual. Los individuos afectados pueden presentar distintos fenotipos con una variedad de coeficiente intelectual (CI), y la discapacidad intelectual puede ser leve o moderada. La mutación completa en los varones es más grave que en las mujeres, y los rasgos físicos son más característicos en el paciente varón con SXF. La discapacidad intelectual de los afectados por el SXF no es tan grave como indicaban los informes iniciales. El 30% de las mujeres con una mutación completa (más de 200 repeticiones) puede tener una inteligencia normal, mientras que los varones con mutación completa muestran grados variables de deficiencia, entre leve y moderada.
Los rasgos típicos del SXF no suelen aparecer en los niños muy pequeños, lo que puede ser la razón de no resultar inicialmente evidente para los médicos. Los rasgos más habituales son una cara alargada, unas orejas grandes, la pérdida de tejido conjuntivo y unos testículos grandes, que se evidencian después de la pubertad. Por lo tanto, parece ser que en el paciente joven a menudo faltan las características específicas del SXF, y la prueba de este síndrome se realiza según el grado de sospecha. Además de diferencias del comportamiento y del desarrollo, los varones, antes de la pubertad, suelen mostrar un gran perímetro craneal y por tal motivo deben ser derivados, cuanto antes, a neuropediatría. Los portadores de una premutación pueden presentar una mayor incidencia de autismo y de trastorno de déficit de la atención con hiperactividad. Según nuestra experiencia, alguno de los pacientes que resultó padecer un SXF fué derivado inicialmente por un trastorno del espectro autista o un retraso del lenguaje. Hemos observado que el retraso del lenguaje es un rasgo habitual de los pacientes con SXF y debería llamar la atención de los pediatras para solicitar el diagnóstico del SXF.
No hay otro tratamiento específico del SXF que la educación y la IIT. Tambien pueden ser tratados con logopedia y recibir una educación especial una vez que inician la escolarización. Si presentan otros trastornos añadidos, como el déficit de atención con o sin hiperactividad, pueden recibir tratamiento con los oportunos fármacos y terapias conductuales. En el futuro, el mejor conocimiento de las vías ácido y-aminobutiricoérgicas del cerebro puede llevar a disponer de nuevos tratamientos del SXF.
Pese a la carencia de un tratamiento específico del SXF, la importancia del diagnóstico es triple. Se puede realizar estudios de familia y ofrecer asesoramiento genético y diagnóstico prenatal. El diagnóstico mediante la forma molecular de repeticiones de CGG es exacto en más del 99% de las ocasiones. Cuando el diagnóstico se realiza muy temprano, es posible prevenir futuros embarazos o examinarlos prenatalmente en busca del SXF. Además, se puede estudiar a otros miembros de la familia y se puede seguir los trastornos relacionados con el FMR-1 a lo largo de las generaciones. En nuestra experiencia, encontramos una niña con SXF y un leve retraso, hija de una mujer con una prueba negativa del SXF aunque el padre resultó ser portador y transmisor, de forma que la historia familiar y el análisis del árbol genealógico pueden ser útiles para asesorar a las familias. En las familias que optan por no abortar un embarazo con SXF se puede establecer rápidamente el diagnóstico e iniciar el IIT con la esperanza de mejorar los resultados.
Bailey y sus colaboradores ofrecen algunas razones del retraso del diagnóstico del SXF. Señalan que tras observar un retraso del desarrollo se produce una demora en la derivación a los especialistas en neurología y genética que, en su revisión, suelen solicitar el estudio diagnóstico del SXF. En su estudio ha observado que los pediatras de atención primaria no suelen iniciar motu propio el diagnóstico del SXF. Esta demora es ahora más fácil de solucionar, porque las pruebas del SXF pueden ser ya solicitadas por cualquier médico, y la derivación a los especialistas no es necesariamente , el último recurso.
Se puede citar otras razones del retraso del estudio diagnóstico del SXF. Por ejemplo, el retraso observado en estos niños es inespecífico y puede ser leve o moderado, de forma que los pediatras no sienten la necesidad de la derivación para iniciar el estudio urgente de un diagnóstico exhaustivo. Además, las distintas manifestaciones del SXF, especialmente en ausencia de rasgos dismórficos, pueden contribuir al retraso del diagnóstico.
Asímismo, lo que puede omitirse es el asesoramiento y la identificación de los transmisores del SXF, la madre y, en menor medida, el abuelo.
El inicio del estudio diagnóstico tambien puede resolver otros problemas asociados con el gen del SXF y que se observan en personas mayores de la familia tales como temblor o fracaso ovárico temprano en las mujeres.
Creemos que el estudio minucioso de los pacientes con retraso del habla o discapacidad intelectual sin razón aparente puede conducir a un diagnóstico más temprano del SXF. En la práctica pediátrica se invoca a menudo la hiperactividad o los rasgos autistas. Estos síntomas pueden no ser específicos, pero aún así debe estar indicado el estudio del diagnóstico del SXF. Evidentemente, no podemos aconsejar el estudio de X frágil en todos los niños con retraso, pero señalamos que cuando fracasan los estudios diagnósticos de las causas de discapacidad intelectual y existe un retraso del habla o un trastorno de déficit de atención e hiperactividad con o sin autismo, es necesario realizar el estudio de X frágil.
Adaptado de Eriel Wallace Hayes, MD y Reuben Matalon, MD, PHD. División de Genética, Departamento de Pediatría, Universidad de Galveston, Texas. Pediatrics, 2009;68(2):61-2.
